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Lupus, una nuova strategia terapeutica dal contrasto alle IgE?

  • Martedì, 15 Gennaio 2019
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Lupus, una nuova strategia terapeutica dal contrasto alle IgE?

Articolo pubblicato su Pharmastar.it il 14 gennaio 2019.

Il trattamento con omalizumab, anticorpo monoclonare diretto contro le IgE, potrebbe rivelarsi un utile trattamento terapeutico add on del lupus eritematoso sistemico: lo suggeriscono i risultati di uno studio di fase 1b, condotto dal prestigioso National Institute of Health USA e recentemente pubblicato su Arthritis & Rheumatology (1), che ha documentato la buona tollerabilità del trattamento, con l’assenza di reazioni allergiche sistemiche e locali nel corso delle 36 settimane di follow-up previste dal protocollo dello studio.

Background e obiettivi dello studio: non solo autoanticorpi IgG
In passato si riteneva che la maggior parte degli autoanticorpi patogenetici che caratterizzavano la malattia lupica appartenessero esclusivamente alla sottoclasse delle IgG.

La situazione è cambiata con la recente pubblicazione, da parte degli stessi ricercatori, di uno studio che ha dimostrato la presenza di anticorpi IgE diretti contro il DNA a doppia elica (dsDNA) in un modello murino, suggerendo un ruolo patogenetico di questi autoanticorpi nell’insorgenza di malattia (2).

Omalizumab è un anticorpo monoclonale murino umanizzato ricombinante che si lega alle IgE libere, impedendone il legame ai recettori FcεRI presenti sui mastociti e sui basofili. Si ritiene che la deplezione risultate di queste IgE (ottenuta con la formazione di complessi IgE-omalizumab, che vengono rimossi per fagocitosi) sia in grado di ridurre il livello di autoanticorpi e di bloccare la produzione di interferone di tipo 1. Il farmaco è indicato da tempo come terapia aggiuntiva per migliorare il controllo dell'asma in pazienti con asma allergico grave persistente e per la terapia dell’orticaria cronica idiopatica.

I ricercatori hanno voluto verificare l’ipotesi che l’utilizzo di questo farmaco potesse migliorare l’attività del LES riducendo la produzione di IFN di tipo 1 mediante azione di ostacolo all’attivazione delle cellule dendritiche plasmacitoidi e dei basofili.

Di qui il nuovo studio di Fase 1 che ha valutato la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia clinica di omalizumab nel LES di grado lieve-moderato.

Disegno dello studio
Per esplorare la possibilità che omalizumab potesse essere utile nel LES, i ricercatori hanno reclutato 16 pazienti, che sono stati randomizzati al trattamento con omalizumab sottocute o a placebo per 16 pazienti. Dopo questa fase, tutti i pazienti dello studio sono stati sottoposti a trattamento attivo per ulteriori 16 settimane e seguiti alla sospensione del farmaco per un altro mese.

Entrando nei dettagli del trattamento, omalizumab è stato inizialmente alla dose di carico di 600 mg e, successivamente, a quella di 300 mg a cadenza mensile.

Costituivano motivi di inclusione nello studio la presenza di livelli elevati di IgE-anti-dsDNA, anti-Sm, o di autoanticorpi anti-SSA, e di una moderata attività di malattia, definita da un punteggio SLEDAI compreso tra 4 e 14.

In tutti i pazienti era permesso il trattamento stabile di background a base di agenti immuno-soppressivi; tutti i pazienti dello studio erano in trattamento con idroclorochina, mentre la maggior parte di essi era in trattamento anche con prednisone al dosaggio medio giornaliero di 7 mg.
Il risultato della randomizzazione ha portato 10 pazienti ad essere trattati inizialmente con omalizumab e 6 pazienti con placebo.

Risultati principali
Alla fine del periodo in cieco dello studio (prime 16 settimane), i pazienti trattati con omalizumab come terapia aggiuntiva a quella di background hanno sperimento un miglioramento statisticamente significativo dell’attività di malattia (indice SLEDAI), anche se la riduzione osservata di questo indice è stata pari, in media, a soli 2 punti, una riduzione probabilmente di difficile rilevanza clinica.

C’è da dire, però, che nei pazienti sottoposti a trattamento con omalizumab per l’intera durata dello studio, il miglioramento dell’indice SLEDAI si è mantenuto fino a 32 settimane, mentre è stato documentato un trend al peggioramento nel corso delle 4 settimane successive la sospensione del trattamento.

Quanto ai pazienti inizialmente allocati a placebo e successivamente trattati, in aperto, con omalizumab, il miglioramento dell’indice SLEDAI è stato osservato nel corso della fase in aperto dello studio (16 settimane successive).

La maggior parte dei miglioramenti osservati è stata documentata in termini di processi artritici, rash cutanei e di parametri sierologici.

Tre pazienti hanno soddisfatto l’indice composito della risposta SRI-4 [NdR: in base a questo indice composito, un soggetto è considerato “responder” al trattamento (soddisfacimento della risposta SRI4) se mostra un miglioramento di almeno 4 punti del punteggio SLEDAI-2K e, al contempo, non presenta risultati peggiori relativi all'attività di malattia in base al Physician Global Assessment e all'indice BILAG (British Isles Lupus Assessment Group)].

Di questi 3 pazienti, due erano stati randomizzati inizialmente a trattamento con omalizumab e uno era passato a trattamento attivo dopo le prime 16 settimane di trattamento con placebo. Stando ai ricercatori, questo livello di risposta così ridotto potrebbe riflettere le piccole dimensioni del campione di pazienti e la malattia di grado relativamente lieve dei partecipanti allo studio.

Dai risultati dello studio è emerso anche un trend al miglioramento della interferon gene signature,
ovvero dell’impronta dell' attivazione degli interferoni, che ha un ruolo centrale nell'osservazione di alterazioni del sistema immunitario dei pazienti lupici e nel trainare la patogenesi della malattia.

“Ciò – ipotizzano i ricercatori – suggerisce che omalizumab potrebbe modulare i pathway che coinvolgono l’IFN di tipo mediante il blocco delle IgE auto-reattive”.

Dati da safety
Nel corso dello studio e del follow-up successivo all’interruzione del trattamento, sono stati registrati 52 eventi avversi (AE), la maggior parte dei quali di entità lieve-moderata.

Nello specifico, durante le prime 16 settimane, sono stati osservati 9 AE nel gruppo omalizumab e 12 nel gruppo placebo: in nessun caso, però, si sono avuti eventi di danno d’organo.

I ricercatori hanno anche documentato 3 AE seri. Uno si è verificato in paziente del gruppo placebo, affetto da bronchite e che ha sviluppato dolore toracico; il secondo SAE si è manifestato in un paziente del gruppo omalizumab proveniente dall’Africa Occidentale, che non mostrava evidenza di immunizzazione al virus della varicella ed è andato incontro ad infezione da varicella dopo esposizione alla malattia; il terzo SAE si è manifestato in un paziente passato da trattamento con placebo a trattamento con omalizumab, con lo sviluppo di embolia polmonare.

A quest’ultimo riguardo, i ricercatori hanno ricordato come uno studio della durata di 5 anni sull’impiego di omalizumab nell’asma abbia evidenziato l’esistenza di un rischio potenziale di eventi cardio- cerebrovascolari, sollevando domande sulla patogenesi dell’evento tromboembolico (causato dal trattamento o dal rischio cardio- tromboembolico insito nel LES). Di qui l’auspicio dei ricercatori alla prossima messa a punto di studio che affrontino la questione mediante la misurazione dei marker di rischio vascolare e la valutazione della funzione vascolare.

Riassumendo
“Nel complesso, questo è il primo trial ad avere studiato la safety e l’efficacia potenziale del blocco degli autoanticorpi IgE con un nuovo agente non immunosoppressore nel trattamento del LES – scrivono i ricercatori nelle conclusioni del lavoro”.

I risultati sono promettenti e suffragano la prosecuzione degli studi clinici sull’impiego di omalizumab nel trattamento di questa condizione.

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